1001 БОЛЕЗНЬ
Несколько исследований показали, что дисбиоз кишечника, который определяется как изменения микробиома кишечника, способствует нейродегенерации и патогенезу болезни Альцгеймера (БА). Эти исследования показали наличие сложной двунаправленной связи между БА и кишечным микробиомом, что также подчеркивает возможность разработки превентивных стратегий против проявления заболевания путем изменения кишечного микробиома.
В недавнем исследовании Neuroscience and Biobehavioral Reviews ученые рассматривают текущую литературу, связанную с ролью оси кишечник-мозг в патогенезе AD.
AD и кишечный микробиом
AD является нейродегенеративным заболеванием, которое в первую очередь поражает людей старше 65 лет. Это состояние вызывает изменения поведения, прогрессирующую потерю памяти, когнитивные нарушения и снижение функций.
БА возникает из-за аномальной агрегации внеклеточных амилоидных и нейрофибриллярных клубков, что вызывает синаптическую дисфункцию и гибель нейронов.
AD стала глобальной угрозой эпидемий, особенно среди пожилых людей. Это связано с отсутствием эффективных методов лечения или профилактических мер, а также со старением населения планеты. В последнее время начало спорадического АД связывают со сложными генетическими факторами, факторами окружающей среды и образом жизни.
Исследования на животных и людях показали, что изменения в микробиоме кишечника влияют на проявление патологии AD. Дисбаланс в микробиоме кишечника влияет на гомеостаз центральной нервной системы (ЦНС) и патогенез заболевания через ось кишечник-мозг. Дисбаланс кишечного микробиома также может приводить к нарушениям нейронной и синаптической активности.
Метаболические сигнатуры, специфичные для болезни, были идентифицированы для AD и могут использоваться в качестве биомаркеров для диагностики заболевания. В текущем исследовании авторы собрали доказательства, подтверждающие двунаправленную связь между кишечным микробиомом и БА. С этой целью было показано, что кишечный микробиом вызывает когнитивные нарушения и прогрессирование патологии БА посредством различных механизмов, включая нейровоспаление, иммунную дисрегуляцию, а также агрегацию амилоида и тау.
В кишечнике человека обитают многие грамположительные бактерии, такие как Lactobacillus , Clostridium и Eubacterium , а также грамотрицательные бактерии, такие как Bacteroides и Prevotella . Дисбиоз кишечника приводит к аномальной агрегации белков головного мозга, нарушению иммунной регуляции и воспалению. Состав кишечного микробиома может меняться из-за диеты, физических упражнений, приема лекарств или инфекции.
Модель БА дрозофилы показала, что заражение энтеробактериями усиливает патологию БА, поскольку бактериальная инфекция способствует воспалению и рекрутированию иммунных гемоцитов в головной мозг, а также увеличивает фактор некроза опухоли (TNF)- и c-jun N-концевую киназу (JNK)-. опосредованная нейродегенерация.
Несколько исследований показали, что кишечный микробиом связан с переносом продуцирующих интерлейкин 17 (IL-17) γδ-T-клеток из кишечника в мозговые оболочки. Это явление стимулирует высвобождение астроцитами IL-17, опосредованное хемокиновым рецептором 6 (CCR6) нейровоспаление и синаптическую дисфункцию.
В одном из предыдущих исследований на мышах in vivo сообщалось о кишечном дисбактериозе после одного месяца воздействия ампициллина. Это привело к снижению экспрессии рецептора N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA) в гиппокампе, ухудшению пространственной памяти и повышению агрессии. Примечательно, что эти патологии были изменены после введения в рацион животных Lactobacillus fermentum .
Использование пробиотиков, таких как Bifidobacterium longum , улучшило когнитивную функцию самцов мышей BALB/c. Другое исследование показало, что трансплантация фекальной микробиоты от здоровых мышей мышиной модели AD приводит к уменьшению амилоидных и тау-патологий и улучшению когнитивных способностей.
Большинство доказательств, подтверждающих двунаправленную связь между кишечной микробиотой и БА, было получено в исследованиях на трансгенных животных с БА. Эти исследования показали, что изменения в микробиоме кишечника при старении также усиливают экспрессию кишечного белка-предшественника амилоида (APP).
Будущие перспективы
Основные клеточные механизмы, которые возникают из-за измененной микробиоты кишечника и могут впоследствии влиять на прогноз БА, включают нейровоспаление, нарушения кишечного и гематоэнцефалического барьера, нарушение регуляции иммунного ответа, агрегацию амилоида и тау, нарушение регуляции синаптической функции и окислительный стресс.
Хотя различные модальности модуляции кишечника в доклинических исследованиях продемонстрировали потенциал уменьшения патологии БА или улучшения когнитивных способностей, необходимы дополнительные исследования, прежде чем эти результаты можно будет применить в исследованиях на людях. Это связано с тем, что нежелательные изменения в составе микробиома кишечника могут улучшить различные неврологические исходы. Кроме того, влияние микробных изменений кишечника на патологии AD может значительно различаться у животных и людей.
Во многих исследованиях было выявлено несколько смешанных факторов, которые должным образом не учитывались, такие как возраст, диета, пол и сопутствующие заболевания, ограничивающие перевод доклинических данных в исследования на людях. Также отсутствует продольный анализ роли кишечного микробиома при БА.
Другим аспектом, который ограничивает перенос этих доклинических данных в клинические исследования на людях, является относительно плохая воспроизводимость результатов исследований. Это связано с различиями в методологиях и трудностями контроля факторов окружающей среды, влияющих на микробный состав кишечника и метаболическую активность.
В будущем ученые должны учитывать генетические факторы, влияющие на состав и функцию кишечного микробиома. Также необходимы дополнительные исследования, чтобы гарантировать безопасность микробных изменений кишечника у людей.
